在藥物合成領域，安全、高效、可放大始終是工業化生產的核心追求。近期，一篇發表于《Journal of Flow Chemistry》的研究，針對子宮肌瘤治療藥物 Linzagolix 的關鍵中間體 ——6 - 甲氧基 - 2,3 - 二氟苯甲醛，開發出全新連續流合成工藝，成功解決傳統間歇反應的安全與效率難題，為醫藥中間體規模化生產提供重要參考。

一、研發背景：傳統工藝的安全與效率瓶頸

Linzagolix 是一款用于子宮肌瘤治療的促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，已在歐盟獲批上市，國內也正開展三期臨床試驗，用于子宮肌瘤、子宮內膜異位癥相關癥狀的改善，臨床應用前景廣闊。

6 - 甲氧基 - 2,3 - 二氟苯甲醛作為其合成的關鍵中間體，傳統制備采用間歇式鋰化 - 甲酰化工藝，以 3,4 - 二氟苯甲醚為原料，在 - 78℃超低溫下與正丁基鋰反應。但該工藝存在明顯缺陷：

1. 安全風險高：鋰化中間體受熱易分解生成苯炔，冷卻失效或試劑加料過快易引發失控反應；

2. 生產效率低：需 20 小時預處理，放大后收率從實驗室 95% 驟降至 58%；

3. 成本高昂：依賴超低溫條件，能耗大、操作復雜，難以適配工業化生產。

為突破這些限制，研究團隊將連續流合成技術應用于該中間體的制備，依托微反應器高效傳熱傳質、精準控溫的優勢，重構合成路徑。

二、核心突破：連續流工藝的四大優勢

研究團隊采用柱塞流反應器（PFR），對鋰化與甲酰化步驟進行系統優化，最終確立工藝條件：以四氫呋喃為溶劑，1.6 當量正丁基鋰為堿、1.0 當量 TMEDA 為助劑、2.0 當量 DMF 為甲酰化試劑，在 **-50℃** 下完成反應。

相比傳統間歇工藝，連續流方案實現四大關鍵突破：

1. 安全性顯著提升反應器比表面積大，熱量快速轉移，避免中間體分解失控，無需 - 78℃超低溫，大幅降低熱風險。

2. 收率與純度雙高實驗室優化后轉化率達 94.5%；公斤級放大實驗中，分離收率 95.5%、純度 96.7%，遠優于傳統工藝。

3. 反應時間大幅縮短傳統工藝需數小時，連續流總停留時間僅15.3 分鐘，反應效率提升數十倍。

4. 工業化可放大2.16 公斤級規模化生產中，產能達648 克 / 小時，過程穩定無堵塞，滿足工業化生產需求。

三、工藝優化：關鍵參數的精準調控

研究團隊通過多維度條件篩選，確定了連續流反應的參數：

· 溫度：-50℃為佳，-30℃中間體易分解，-60℃易產生固體堵塞管道；

· 助劑：添加 TMEDA 可提升轉化率至 95.7%，減少原料殘留；

· 溶劑：四氫呋喃能維持體系均相，避免反應器堵塞；

· 混合效率：加裝靜態混合器后，放大收率與實驗室水平持平。

這些優化既保證反應活性，又兼顧生產穩定性，讓連續流技術真正落地于有機鋰試劑參與的藥物中間體合成。

四、應用價值：為醫藥綠色生產賦能

本次開發的連續流鋰化 - 甲酰化工藝，不僅為 Linzagolix 的工業化生產提供安全、經濟、高效的技術方案，更對行業具有普遍借鑒意義：

1. 為有機鋰試劑參與的危險反應提供安全化、連續化改造思路；

2. 驗證連續流技術在醫藥中間體放大生產中的可行性，推動 “綠色制藥” 發展；

3. 縮短反應周期、降低能耗與生產成本，提升藥物生產的經濟效益。

五、總結

連續流合成技術以其精準控溫、高效傳質、安全可控、易放大的特性，正在重塑醫藥合成的傳統模式。本次針對 Linzagolix 關鍵中間體的工藝創新，成功解決傳統間歇反應的安全與效率痛點，實現實驗室到工業化的平穩過渡。

未來，隨著連續流技術的不斷普及，更多藥物合成將告別高風險、低效率的傳統工藝，邁向安全、高效、綠色、智能的工業化新階段，為制藥行業的高質量發展注入新動力。 

浙江布瑞利斯科技有限公司是國內專注連續化工領域的高新技術企業，聚焦流動化學、連續光化學技術研發與裝備制造，提供從實驗室小試到工業化量產的解決方案。圍繞連續流技術打造系列裝備，涵蓋連續化學平行篩選裝置、微通道反應器、連續光催化反應儀等，配套高壓泵、在線檢測設備及定制化光催化劑，可實現反應、結晶、過濾等單元一體化銜接。依托微反應器精準控溫、高效傳質優勢，解決傳統批次生產效率低、副反應多等問題，已實現維生素 D 中間體、地屈孕酮關鍵中間體等產品的連續流合成，落地規模化連續加氫反應工業化系統。