在制藥行業(yè)，連續(xù)制造正成為重塑供應(yīng)鏈、提升生產(chǎn)效率的核心方向。針對(duì)長(zhǎng)期位列 FDA 藥品短缺清單的哮喘急救藥物 —— 硫酸沙丁胺醇，科研團(tuán)隊(duì)完成一項(xiàng)重要突破：將傳統(tǒng)間歇式SN2 胺化反應(yīng)升級(jí)為連續(xù)流工藝，搭配在線核磁實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，為端到端先進(jìn)制藥系統(tǒng)集成與放大提供可靠方案。

一、行業(yè)痛點(diǎn)：傳統(tǒng)間歇生產(chǎn)的局限

硫酸沙丁胺醇作為常用短效支氣管擴(kuò)張劑，臨床需求穩(wěn)定，但傳統(tǒng)生產(chǎn)依賴間歇工藝，存在明顯短板：

· 多釜分段操作，物料轉(zhuǎn)移、清洗步驟繁瑣，生產(chǎn)周期長(zhǎng)

· 中間體穩(wěn)定性有限，副產(chǎn)物不易控制，收率提升空間受限

· 供應(yīng)鏈依賴海外，本土 API 產(chǎn)能占比偏低，易出現(xiàn)供應(yīng)波動(dòng)

為應(yīng)對(duì)這一問題，連續(xù)流制造憑借流程緊湊、 waste 少、成本可控、便于在線監(jiān)控等優(yōu)勢(shì)，成為 API 生產(chǎn)升級(jí)的優(yōu)選路徑。

二、從間歇到連續(xù)：工藝優(yōu)化核心突破

研究先通過(guò)間歇實(shí)驗(yàn)完成條件篩選，明確溫度、濃度、溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，再轉(zhuǎn)向連續(xù)流反應(yīng)器開發(fā)，實(shí)現(xiàn)三大關(guān)鍵優(yōu)化。

1. 溶劑優(yōu)選：異丙醇（IPA）表現(xiàn)更優(yōu)

對(duì)比甲醇與異丙醇：

· 異丙醇中主反應(yīng)速率更快，副產(chǎn)物（二聚體）生成更慢

· 反應(yīng)放熱更低，熱管理更溫和

· 原料溶解性與反應(yīng)選擇性平衡更好，適合連續(xù)化運(yùn)行

2. 連續(xù)流條件：高轉(zhuǎn)化、高收率

在管式連續(xù)流反應(yīng)器中，優(yōu)化得到穩(wěn)定工藝條件：

· 溶劑：異丙醇

· 溫度：60 ℃

· 停留時(shí)間：40 min

· 原料濃度：50 mg/mL

· 結(jié)果：溶液收率99.3±4.6%，原料轉(zhuǎn)化率99.0±0.8%，純化后分離收率優(yōu)于傳統(tǒng)間歇工藝

3. 副產(chǎn)物控制：連續(xù)流自帶優(yōu)勢(shì)

管式反應(yīng)器內(nèi)為層流狀態(tài)，徑向擴(kuò)散受限，能減少原料與中間體過(guò)度接觸，顯著降低二聚體等低聚副產(chǎn)物生成，提升產(chǎn)品純度。

三、在線監(jiān)測(cè)：1H NMR 成為可靠過(guò)程分析工具

為實(shí)現(xiàn)連續(xù)化過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)控，團(tuán)隊(duì)將 ** 質(zhì)子核磁共振（1H NMR）** 作為在線過(guò)程分析技術(shù)（PAT）：

· 完成原料、叔丁胺、中間體特征峰標(biāo)定與定量校準(zhǔn)

· 檢測(cè)限約 1.0 mg/mL，線性范圍覆蓋實(shí)際生產(chǎn)濃度

· 在線數(shù)據(jù)與離線 HPLC 結(jié)果一致性良好，可實(shí)時(shí)反饋反應(yīng)組成

· 無(wú)需復(fù)雜前處理，秒級(jí)采集，適配連續(xù)流動(dòng)態(tài)監(jiān)控需求

四、模型支撐：精準(zhǔn)設(shè)計(jì)與放大

基于間歇?jiǎng)恿W(xué)數(shù)據(jù)，建立層流與活塞流模型，模擬物料在反應(yīng)器內(nèi)的轉(zhuǎn)化行為。結(jié)果顯示：

· 連續(xù)流狀態(tài)下，反應(yīng)呈現(xiàn)準(zhǔn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征

· 準(zhǔn)一級(jí)活塞流模型與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)匹配度高，誤差小

· 模型可預(yù)測(cè)不同溫度、流速、停留時(shí)間下的收率，支撐反應(yīng)器設(shè)計(jì)與工業(yè)化放大

五、應(yīng)用價(jià)值：賦能端到端先進(jìn)制造系統(tǒng)

這套連續(xù)流胺化單元，可直接集成到硫酸沙丁胺醇端到端連續(xù)制造平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)從原料到 API 的連貫生產(chǎn)：

· 銜接胺化、蒸餾、催化反應(yīng)、成鹽、純化、干燥等單元

· 符合 cGMP 規(guī)范，便于質(zhì)量追溯與過(guò)程控制

· 助力提升本土 API 產(chǎn)能，穩(wěn)定供應(yīng)，緩解藥品短缺

六、總結(jié)

本次研究將硫酸沙丁胺醇關(guān)鍵中間體的間歇胺化反應(yīng)成功轉(zhuǎn)化為高效、穩(wěn)定、可放大的連續(xù)流工藝，搭配在線核磁監(jiān)控，兼顧收率、純度與生產(chǎn)可控性。

這一成果不僅是單步反應(yīng)的技術(shù)升級(jí)，更為急救藥品連續(xù)化生產(chǎn)提供可復(fù)制的思路，用先進(jìn)制造技術(shù)筑牢藥品供應(yīng)保障防線。

浙江布瑞利斯科技有限公司是國(guó)內(nèi)專注連續(xù)化工領(lǐng)域的高新技術(shù)企業(yè)，聚焦流動(dòng)化學(xué)、連續(xù)光化學(xué)技術(shù)研發(fā)與裝備制造，提供從實(shí)驗(yàn)室小試到工業(yè)化量產(chǎn)的解決方案。圍繞連續(xù)流技術(shù)打造系列裝備，涵蓋連續(xù)化學(xué)平行篩選裝置、微通道反應(yīng)器、連續(xù)光催化反應(yīng)儀等，配套高壓泵、在線檢測(cè)設(shè)備及定制化光催化劑，可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)、結(jié)晶、過(guò)濾等單元一體化銜接。依托微反應(yīng)器精準(zhǔn)控溫、高效傳質(zhì)優(yōu)勢(shì)，解決傳統(tǒng)批次生產(chǎn)效率低、副反應(yīng)多等問題，已實(shí)現(xiàn)維生素 D 中間體、地屈孕酮關(guān)鍵中間體等產(chǎn)品的連續(xù)流合成，落地規(guī)?；B續(xù)加氫反應(yīng)工業(yè)化系統(tǒng)。