在醫藥與有機合成領域，β- 內酰胺（氮雜環丁 - 2 - 酮） 是當之無愧的「明星骨架」?

它既是青霉素、頭孢等抗生素的核心結構（2021 年歐洲 β- 內酰胺類抗生素占抗菌藥物總用量50% 以上），又具備抗癌、抗病毒、降糖、抗炎等活性；同時還是合成紫杉醇側鏈、氨基酸、氮雜環等化合物的萬能合成砌塊。

目前 β- 內酰胺合成幾乎依賴傳統間歇釜反應，長期存在：立體選擇性差、活性中間體易聚合、重復性差、后處理繁瑣等痛點。

近日，比利時根特大學 Stevens 團隊在 Journal of Flow Chemistry 發表重磅研究：系統開發連續流 Staudinger 合成 β- 內酰胺工藝，既解決間歇反應痛點，還實現順 / 反異構體可控調節！

一、Staudinger 反應：β- 內酰胺合成的黃金方法

Staudinger 合成是構建 β- 內酰胺經典、通用的路線：

酰氯 → 脫 HCl 生成烯酮 → 與亞胺發生 [2+2] 環加成 → 一步成四元環

優點：底物范圍廣、條件溫和、產率高。

?? 間歇釜的致命短板

副反應多：烯酮活性高，易聚合、水解生成酰胺雜質；

立體選擇性難控：溫度波動、混合不均，順 / 反比例混亂；

放大難、風險高：反應放熱劇烈，需低溫（-78℃），放大易失控。

二、連續流化學：合成效率的革命性升級

連續流化學以微反應器 / 管式流為核心，相比間歇釜四大優勢：

? 傳質傳熱強：比表面積極大，放熱反應控溫精準，杜絕局部過熱；

? 選擇性精準可控：溫度、停留時間、配比一鍵可調，專一性顯著提升；

? 穩定活性中間體：烯酮原位生成、立即反應，避免聚合分解；

? 安全高效、易放大：無高溫高壓風險，工藝線性放大，重復性拉滿。

此前僅零星連續流 Staudinger 報道（光催化、固相柱），缺乏通用、系統工藝，本研究正好補上這一塊空白。

三、連續流工藝開發：從模型反應到合適條件

1. 模型反應與裝置

模型底物：乙酰氧基乙酰氯 + N - 苯亞甲基異丙胺

（間歇釜：三乙胺 / 二氯甲烷，室溫過夜，順式產物93%）

連續流裝置：

圖 1：連續流 Staudinger 合成裝置示意圖

流路 1：亞胺 + 堿溶液

流路 2：酰氯溶液

雙注射泵 → T 型混合器 → PTFE 管式反應器（溫控） → 末端水淬滅 → ¹H NMR 分析

2. 溶劑篩選：乙腈脫穎而出

二氯甲烷 / 甲苯 / THF：胺鹽沉淀堵管，高溫副產物激增；

? 乙腈：極性適中、可以溶解堿鹽、無堵管，兼顧轉化率與立體選擇性，定為合適溶劑。

3. 堿篩選：3 種合適堿，選擇性拉滿

篩選 10 余種有機堿，最終鎖定3 個高效堿：

圖 2：篩選的各類有機堿結構（含 DIPEA、NMP、TBA、2,6 - 二甲基吡啶、DBU、DMAP 等）

DIPEA（二異丙基乙胺）：轉化率 60%–70%，>95% 順式，副產物極少；

NMP（N - 甲基哌啶）：轉化率 80%–90%，高順式，無酰胺雜質；

TBA（三丁胺）：轉化率 70%–80%，高順式，底物兼容性廣。

避坑堿：三乙胺（鹽堵管）、2,6 - 二甲基吡啶（轉化率低、反式雜質多）、DBU（水解嚴重、副產物復雜）。

4. 工藝參數（直接照抄）

溶劑：無水乙腈

堿：DIPEA / NMP / TBA（1.5 當量，僅間歇釜一半）

溫度：25–50℃（室溫即可，無需低溫）

停留時間：30–60 min

時空收率 STY：最高 1706 g/L/h，遠超間歇釜

四、底物拓展：兼容難合成底物，順反可控

把合適工藝用于10 余種間歇釜難制備的 β- 內酰胺，結果驚艷??

1. N - 芳基亞胺

4 - 甲氧基苯基：DIPEA 催化，高順式，轉化率優于間歇釜；

4 - 氟苯基：間歇釜順 / 反 = 62/38；連續流：NMP 反式為主（30/70）、TBA 順式為主（60/40）。

2. 活性酰氯（難點底物）

苯氧基乙酰氯：N - 叔丁基亞胺，DIPEA/NMP/TBA 均高順式、高產率；

氯乙酰氯：間歇釜高溫、反式為主；連續流：

2,6 - 二甲基吡啶：反式 85%

TBA：順式 70%

→ 實現氯代 β- 內酰胺順 / 反按需合成！

五、重大發現：堿 = 立體選擇性開關，改變傳統認知

傳統觀點：Staudinger 立體選擇性只由底物電子效應決定。

本研究證實：堿才是順 / 反選擇性的 “總開關”

DIPEA/TBA：穩定兩性離子中間體 → 優先生成順式

NMP：改變中間體構象 → 促進反式

2,6 - 二甲基吡啶：延長中間體壽命 → 易異構化 + 酰胺雜質

一句話：換個堿，就能定向拿到順式或反式 β- 內酰胺！

六、總結：連續流開啟 β- 內酰胺合成新高度

核心突破

? 工藝升級：替代繁瑣間歇釜，室溫、低堿、無堵管，效率大幅提升；

? 選擇性可控：堿調控順 / 反比例，解決長期痛點；

? 底物兼容廣：高效合成間歇釜難制備多取代 β- 內酰胺；

? 綠色安全：控溫精準、副反應少、易放大，契合綠色化學。